Redacción. Una investigación de las universidades de València (UV) y Jaume I de Castelló (UJI), entre otras instituciones, ha encontrado alteraciones en la estructura de los sistemas nonapeptidérgicos cerebrales, el comportamiento social y la producción de feromonas, características que muestran dimorfismo sexual, en ratones machos deficientes para el gen Mecp2. En humanos, mutaciones en este gen causan el síndrome Rett, una patología rara del neurodesarrollo que provoca, entre otros síntomas, pérdida del lenguaje y la capacidad de andar, características autistas y epilepsia.
Los nonapéptidos, péptidos de nueve aminoácidos como la oxitocina y la vasopresina, se encuentran en los núcleos cerebrales que controlan el comportamiento social, y por tanto se han propuesto, sobre todo la oxitocina, como posibles terapias en trastornos del espectro autista (TEA) y síndromes relacionados. El síndrome de Rett es una enfermedad rara del neurodesarrollo causada por mutaciones en el gen MECP2, que afecta fundamentalmente a niñas, y que tradicionalmente se había clasificado bajo el paraguas de los TEA. Para estudiar si los sistemas nonapeptidérgicos se encuentran afectados en el síndrome de Rett, y por tanto se justificaría su uso como dianas terapéuticas, el equipo los ha analizado en el cerebro de un modelo de ratón deficiente para Mecp2.
La investigación ha sido codirigida por Carmen Agustín-Pavón, profesora de la UV e investigadora de la Unidad Mixta de Investigación de Neuroanatomía Funcional, que incluye personal del Departamento de Biología Celular, Biología Funcional y Antropología Física de la UV y de la Unidad Predepartamental de Medicina de la UJI, y por Mónica Santos, del Centro de Neurociencia y Biología Celular de la Universidad de Coimbra, entidad que también ha participado en la investigación, junto con la Universidad Otto-von-Guericke de Alemania.
Carmen Agustín explica que “los oxitocinérgicos y vasopresinérgicos cerebrales están implicados en el control del comportamiento social, el cual presenta dimorfismo sexual en los mamíferos y, por tanto, una organización distinta en machos y hembras. Por ejemplo, la inervación vasopresinérgica es muy abundante en ciertos núcleos cerebrales, como el septo o habénula laterales, en los machos, mientras que en hembras está prácticamente ausente. Nuestro estudio muestra que los machos deficientes para Mecp2 presentan una reducción muy significativa de esta inervación vasopresinérgica, que depende de la presencia de niveles elevados de testosterona, en todos los núcleos de lo que denominamos cerebro socio-sexual”.
De hecho, como puntualiza Elena Martínez-Rodríguez, primera autora del estudio, “dado que los machos mutantes por Mecp2 tienen los testículos internos, nuestra hipótesis es que el efecto que observamos en el sistema vasopresinérgico puede ocurrir de manera indirecta, como consecuencia de un déficit de testosterona, necesaria para el desarrollo sexualmente dimórfico del cerebro masculino”. Esta hipótesis se sustenta por el hecho de que en hembras mutantes no se encuentra ningún déficit en el sistema vasopresinérgico. Además, como medida indirecta del nivel de testosterona, el equipo analizó la cantidad de feromonas sexuales en la orina, y comprobó que la feromona masculina darcin desaparece en los ratones mutantes.
“Tanto la vasopresina como la testosterona están implicadas en el control del comportamiento social y agresivo masculino en los ratones”, comenta Ana Martín-Sánchez, actualmente en la Universitat Pompeu Fabra, y primera coautora del trabajo junto a Martínez-Rodríguez. “Por eso, estudiamos la respuesta de los machos mutantes frente a otros congéneres en diferentes situaciones, y encontramos que son menos agresivos que sus hermanos sanos, y que prefieren, en mayor medida que los sanos, estar cerca de un congénere enjaulado”.
Administración de oxitocina
El equipo investigador no ha encontrado diferencias significativas en el sistema oxitocinérgico, salvo, en los machos mutantes, “una ligera disminución de inervación oxitocinérgica en la habénula lateral”. Agustín-Pavón explica que “no parece haber déficits significativos en la organización del sistema oxitocinérgico, y por tanto nuestros datos no apoyarían la administración de oxitocina para Rett».
Además, el hecho de que encontremos una preferencia social incrementada, y no reducida como en los modelos tradicionales de TEA, apoya que Rett no se clasifique ya como tal”. La experta concluye: “nuestra investigación muestra cómo, al estudiar modelos animales que presentan alteraciones del comportamiento social, hay que tener en cuenta los posibles efectos de las mutaciones genéticas sobre el sistema endocrino, puesto que los niveles hormonales influyen de forma directa en la organización del cerebro social”.
Este proyecto ha contado con el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad (BFU2016-77691-C2-1-P); la Conselleria de Educación, Investigación, Cultura y Deporte (PROMETEO/2016/076); el Ministerio Federal alemán de Educación e Investigación (BMBF), la Universitat Jaume I (UJI-B2016-45) y Ayudas FinRett 2019 por la Investigación de Síndrome de Rett.
